Equipe Maisonneuve Biologie structurale des (Pseudo)Kinases

Les pseudokinases sont des kinases inactives qui influencent la signalisation cellulaire par des mécanismes non catalytiques. Elles représentent environ 10 % de toutes les protéines kinases humaines. Leur dérégulation contribue à des maladies humaines, notamment les cancers. Elles constituent une niche prometteuse de cibles thérapeutiques. En effet, le premier médicament ciblant une protéine pseudokinase, le Deucravacitinib, a été approuvé par la FDA en 2022, ouvrant la voie au développement de nouveaux traitements ciblant les pseudokinases. Cependant, les pseudokinases restent des cibles difficiles en raison de leur absence d'activité catalytique et de notre manque de compréhension de leur fonctionnement. Ainsi, dévoiler les mécanismes moléculaires des pseudokinases améliorerait non seulement notre compréhension de la signalisation humaine en santé et dans le contexte de maladies, mais nous permettrait également de mieux les cibler en clinique.

Pour améliorer notre compréhension du fonctionnement des protéines pseudokinases, notre groupe combine des approches de biologie structurale intégrative (cryo-EM, cristallographie aux rayons X et RMN), des caractérisations biophysiques, des essais fonctionnels (in vitro et en cellules) et le développement de petites molécules ciblant les pseudokinases. Ces molécules sont exploitées comme outils chimiques pour déchiffrer le mécanisme moléculaire des protéines pseudokinases et pour répondre à des questions clés sur leur fonction biologique. Ces molécules pourraient également servir d'outils précliniques et poser les bases de recherches translationnelles pour le développement de composés thérapeutiques contre diverses maladies.

(Figure issue de Boudeau et al., Emerging roles of pseudokinases, Trends in Cell Biology  (2006) 10.1016/j.tcb.2006.07.003)