Un oligonucléotide antisens (ASO) est un court fragment synthétique d’ADN ou d’ARN conçu en laboratoire pour se lier spécifiquement à une séquence complémentaire d’ARN messager (ARNm) dans une cellule. Le processus de design in silico des oligonucléotides antisens est souvent long et fastidieux. Florian Malard (post-doc ARNA, Equipe Campagne, IECB), Eric Roubin (responsable du service informatique, UAR3033 US001 IECB) et leurs collaborateurs ont développé un outil AntiSense Oligonucleotide Generator (ASOG) permettant de rendre ce processus plus rapide, plus simple et plus fiable. Cette recherche peut être utile à toutes les personnes impliquées dans le design d’oligonucléotides antisens, pour des applications à la fois fondamentales et thérapeutiques (Kimi et al, 2025, Computational and Structural Biotechnology Journal).

• Est-ce que vous pouvez vous présenter en une phrase ? Quelle a été votre contribution à tous les deux dans ce projet ?

Eric Roubin (Responsable du service informatique, UAR3033 US001 IECB) : j’ai apporté mon expertise dans la mise en place d’une infrastructure informatique sécurisée et adaptée aux besoins du projet. Le développement d’ASOG a pu être réalisé dans de bonnes conditions. J’ai été particulièrement motivé par ce projet, car c’est une vraie opportunité de contribuer à la science en mettant en place les outils techniques nécessaires. Cela permet d’aider concrètement la science.

Florian Malard (chercheur postdoctoral, unité ARNA) : j’ai contribué au projet en coordonnant l’ensemble du travail des collaborateurs, ainsi qu’en intervenant directement dans le développement de l’application. Parmi les partenaires, il y a en particulier, Jonah Kimi, un brillant étudiant de master, qui a réalisé l’essentiel du développement en un temps record. Patricia Korczak et Brune Vialet, chercheuses du laboratoire ARNA, nous ont largement guidés dans le développement, car ce sont les opératrices à partir desquelles nous avons conçu le modèle de l’application. Ce projet a été financé par l’appel à projets interne ARNA, et grâce au soutien de Philippe Barthélémy et Sébastien Campagne qui m’ont fait confiance pour le mener à bien.

• Pourquoi ce sujet est-il important aujourd’hui ?

Les oligonucléotides antisens sont classés dans la catégorie des thérapies basées sur l’ARN. Ces modalités émergentes ciblent le métabolisme de l’ARN afin d’offrir de nouvelles voies pour le traitement de maladies jusqu’ici incurables. Il est désormais possible de cibler l’ARN codant pour ces protéines à l’aide d’un oligonucléotide antisens, qui s’hybride de manière complémentaire pour induire un effet biologique.

• Qu’est-ce que votre étude apporte de nouveau par rapport à ce qu’on savait déjà ?

Un certain nombre de programmes facilitant le design d’oligonucléotides antisens étaient déjà disponibles. La spécificité d’ASOG réside dans son approche généraliste et dans son objectif de fournir les éléments nécessaires à la prise de décision, plutôt que de faire un choix à la place de l’utilisateur.

• Quelles ont été les principales difficultés ou limites rencontrées ?

Eric : La principale difficulté a été de mettre en place un serveur web sécurisé et isolé du réseau local afin d’éviter tout risque de piratage ou d’accès non autorisé aux données du site.

Florian : Ce type de projet requiert une expertise significative à la fois en biologie et en informatique. Le principal risque, lors du développement d’une telle application, est d’aboutir à un produit fonctionnel mais difficilement évolutif : le code informatique exige en effet structure, rigueur et respect de nombreuses conventions. J’ai eu la chance de travailler avec Jonah Kimi (Master 1), qui a réalisé l’essentiel du développement de l’application. Nous avons déployé des efforts importants pour respecter un modèle de développement qui permet aujourd’hui d’envisager ASOG comme un projet à long terme, modulaire et évolutif. La principale difficulté a donc été de développer une application web fonctionnelle en un temps court (deux mois), tout en respectant ces exigences et en visant une logique de développement durable. Aujourd’hui, la principale limite d’ASOG réside dans l’absence de certaines annotations sur les séquences traitées. Nous prévoyons, à l’avenir, d’intégrer des données issues du projet international ENCyclopedia Of DNA Elements (ENCODE, https://www.encodeproject.org/) afin de pouvoir sélectionner plus finement les régions d’intérêt à cibler, notamment les sites de liaison des facteurs d’épissage.

• Qui pourrait être directement concerné par ces résultats ?

Les premières personnes concernées par ces résultats sont les techniciens, ingénieurs et chercheurs qui souhaitent concevoir des oligonucléotides antisens selon une méthodologie compatible avec celle que nous proposons. Ce travail présente un intérêt à la fois pour le monde académique et pour l’industrie. En lien avec Inserm Transfert, la start-up NAXIA Discovery utilise par exemple ce logiciel et a participé au développement d’une version améliorée qui sera bientôt disponible en ligne.

• Qu’est-ce qui change concrètement grâce à ces résultats ?

La tâche sur laquelle l’opérateur pouvait auparavant passer plusieurs jours est désormais réalisée en 10 minutes grâce à ASOG. Cette procédure, autrefois longue, fastidieuse et répétitive, est maintenant rapide, automatisée et optimisée. Cela bénéficie à l’opérateur et réduit les risques d’erreur.

• Quelles applications possibles (à court ou long terme) découlent de cette recherche ?

Disponible depuis juin 2025, ASOG est d’ores et déjà utilisé par plus de 300 utilisateurs enregistrés dans le monde, pour plus de 1 000 processus de design d’oligonucléotides antisens complétés. À plus long terme, nous souhaitons poursuivre le développement d’ASOG afin de rendre le design d’oligonucléotides antisens toujours plus rapide et plus efficace en termes d’effets biologiques.

• Quels sont les résultats essentiels à retenir pour quelqu’un qui ne lira pas l’article scientifique ?

L’approche computationnelle que nous proposons, sous la forme d’un outil disponible sur le web, ne requiert qu’une séquence cible en entrée. ASOG regroupe ainsi, pour vous, les informations nécessaires au choix des oligonucléotides antisens à tester expérimentalement. Il réalise ces analyses en quelques minutes, vous libérant le temps nécessaire pour une prise de décision plus éclairée. La devise d’ASOG est : «Search quickly, decide wisely.»

• Comment accéder à ASOG ? Quoi de neuf depuis la publication ?

ASOG est disponible pour la communauté à l’adresse https://asog.iecb.u-bordeaux.fr

Depuis la publication originale, nous avons recruté Pierre Laporte, un étudiant de master, qui a développé un module dédié au design d’oligonucléotides antisens pour le saut d’exon, entre autres améliorations. Plusieurs de ces implémentations seront bientôt en ligne, parmi lesquelles : une recherche de transcrits via la base de données Ensembl, l’implémentation des moteurs ViennaRNA en complément de MFold, un JobMerger permettant d’identifier des séquences compatibles entre espèces, et bien d’autres fonctionnalités à venir, nous l’espérons.

• Si vous deviez résumer votre article en une phrase compréhensible par un non-spécialiste, que diriez-vous ?

ASOG permet d’obtenir, de manière simple et rapide, de nombreuses propriétés physico-chimiques et biologiques associées à plusieurs dizaines, voire centaines, d’oligonucléotides antisens candidats. Il s’agit d’un gain de temps majeur, qui permet aux scientifiques de se concentrer sur la prise de décision plutôt que sur la recherche d’informations.