Une avancée majeure dans la compréhension de l’activation de BRAF dans les cancers

Cette étude ouvre des perspectives précieuses pour mieux comprendre les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées et pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les cancers porteurs de mutations de la protéine BRAF.

Legende: Étude structurale de la kinase BRAF (bleu) et de mutants oncogéniques de BRAF (rouge) révélant les bases moléculaires de son activation incontrôlée.

BRAF adopte une structure autoinhibée, stabilisée par le domaine CRD et les protéines 14-3-3 permettant sa régulation dans des cellules saines. Les mutants oncogéniques de BRAF adoptent une structure pré-activée favorisant la prolifération des cellules cancéreuses.

Une étude dirigée par le Dr Marc Therrien, chercheur à l’Institut de Recherche en Immunologie et en Cancérologie (IRIC, Université de Montréal), en collaboration étroite avec le Dr Pierre Maisonneuve (CBMN/IECB – CNRS, Université de Bordeaux), vient d’être publiée dans la prestigieuse revue Science.

Cette étude dévoile les mécanismes moléculaires par lesquels les mutations oncogéniques du gène BRAF court-circuitent les freins naturels de la cellule, activant ainsi une voie de signalisation clé impliquée dans de nombreux cancers : la voie RAS-RAF-MEK-ERK.

Dans une cellule saine, BRAF est maintenue dans un état inactif grâce à une interaction complexe entre plusieurs régions de la protéine et un partenaire essentiel : la protéine 14-3-3. Ce "verrou" est levé lorsqu’un signal approprié (la protéine RAS) déclenche l’activation de BRAF, qui s’organise alors dans un état actif, où deux copies de la protéine BRAF s’assemblent. Si ce mécanisme d’activation est bien connu, on ignorait jusqu’ici comment les mutations de BRAF – présentes dans près de 8 % des cancers humains – parviennent à lever ce verrou en l’absence de signal.

Grâce à la cryo-microscopie électronique, les chercheurs ont visualisé en 3D trois classes de mutations oncogéniques de BRAF, dont la plus fréquente en oncologie : BRAF V600E. Leurs travaux montrent que ces trois classes de mutations partagent un même mode d’activation : elles déstabilisent la conformation inactive de BRAF et stabilisent une conformation intermédiaire, dite "pré-active", très proche de celle observée à l’état actif, et ce même en l’absence de signal d’activation.

Plus intéressant encore, l’étude montre que la molécule PLX8394 est capable de corriger cette altération structurelle en forçant la protéine mutée BRAF V600E à revenir dans un état de repos. Ce mécanisme pourrait expliquer l’efficacité remarquable de PLX8394, actuellement en développement clinique comme traitement ciblé de plusieurs cancers porteurs de mutations de BRAF.

Reference : Hugo Lavoie et al., BRAF oncogenic mutants evade autoinhibition through a common mechanism. Science 388, eadp2742 (2025). DOI:10.1126/science.adp2742

Lien vers l'article de CNRS Chimie: https://www.inc.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/braf-le-verrou-moleculaire-que-les-cellules-cancereuses-peuvent-forcer