La macrocyclisation s’est imposée comme une approche polyvalente dans la découverte de médicaments pour améliorer le potentiel des α-peptides naturels. Cette stratégie permet de surmonter certaines de leurs limites — telles que la stabilité métabolique ou la perméabilité cellulaire — et de les convertir en outils pharmacologiques et en médicaments précieux (plus de 40 médicaments disponibles sont des peptides cycliques). Elle permet notamment de stabiliser la conformation bioactive du peptide afin d’imiter des régions structurées de protéines, comme les hélices, impliquées dans les interactions protéine–protéine ou la reconnaissance des acides nucléiques. Cependant, les stratégies actuelles de réticulation des chaînes latérales visant à contraindre des peptides hélicoïdaux, également appelées « agrafes », reposent souvent sur des liaisons hydrophobes et nécessitent des modifications cationiques supplémentaires — par exemple des peptides capables de pénétrer dans les cellules (CPP) — pour assurer une délivrance intracellulaire, au prix d’une augmentation du poids moléculaire et d’une diminution de la similarité avec les médicaments.

Inspirée par l’implication fréquente de l’arginine dans les interactions protéine–protéine et protéine–ADN, l’équipe Guichard a cherché à élargir la « boîte à outils » des stratégies d’agrafage peptidique et a mis au point une nouvelle approche de macrocyclisation fondée sur un motif guanidinium, combinant en une seule agrafe la préorganisation structurale, l’optimisation de la charge et la reconnaissance moléculaire.

Figure 1 : Schéma général des stratégies d’agrafage guanidinium pour stabiliser la conformation hélicoïdale des peptides

Dans deux études récemment publiées, des voies de synthèse en phase solide (SPS) sélectives et à haut rendement menant à des peptides agrafés (i,i+4) et (i,i+7) contenant un ou deux fragments guanidinium sont rapportées. L’un des avantages majeurs de cette approche réside dans l’accessibilité synthétique de la liaison guanidinium à partir de la lysine ou de tout autre acide aminé (naturel ou non) possédant une chaîne latérale alkylamine (ornithine, acide diaminobutyrique, etc.), permettant de moduler aisément la taille de l’anneau et la position de l’agrafe.

Cette stratégie a été appliquée à la conception de nouveaux peptides agrafés ciblant deux interactions protéine–protéine biologiquement pertinentes. Les résultats ont montré que ces peptides présentaient une forte affinité — et dans certains cas nettement améliorée — pour leur protéine cible respective, confirmant le potentiel de cette approche. L’équipe Guichard et ses collaborateurs ont résolu quatre structures cristallines aux rayons X de ces complexes peptide–protéine. Dans tous les cas, les peptides agrafés adoptaient une structure hélicoïdale lors de la liaison à la protéine cible, démontrant que l’agrafe guanidinium verrouille efficacement le peptide dans la conformation bioactive souhaitée. Lorsqu’elle est située à proximité de l’interface protéique, l’agrafe participe directement à la liaison, via des liaisons hydrogène ou des contacts de van der Waals, soulignant son double rôle : contrainte conformationnelle et mimétique efficace de l’arginine renforçant activement les interactions peptide–protéine.

Figure 2 : Structures de co-cristaux par rayons X de peptides agrafés au guanidinium en complexe avec des protéines d’intérêt. Les résidus peptidiques situés dans les poches hydrophobes des protéines sont colorés en gris foncé, et l’agrafe guanidinium est représentée par des sphères bleues dans toutes les structures.

En identifiant pour la première fois le groupe guanidinium comme un motif efficace pour l’agrafage de peptides hélicoïdaux, cette recherche élargit considérablement le répertoire des techniques d’agrafage des hélices α pour la conception de mimétiques protéiques. Bien que ces résultats soient prometteurs, des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer globalement l’impact de l’agrafage guanidinium sur la résistance des peptides à la dégradation et sur leur perméabilité cellulaire. De plus, la polyvalence de cette voie de synthèse suggère qu’elle pourrait être étendue à la préparation de peptides contraints plus complexes et diversifiés, tels que des séquences comportant plusieurs agrafes guanidinium successives.

Plus d'informations :

Guanidinium-Stapled Helical Peptides for Targeting Protein-Protein Interactions.

C. Perdriau, A. Luton, K. Zimmeter, M. Neuville, C. Saragaglia, C. Peluso-Iltis, J. Osz, B. Kauffmann, G. W. Collie, N. Rochel, G. Guichard & M. Pasco

Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202416348

https://doi.org/10.1002/anie.202416348

A General Synthesis Approach to Double-Guanidinium Stapled Peptides and Foldamers.

M. Neuville, M.M. Bornez, M. Bourgeais, H. Samueli, L. Mauran, S.R. Goudreau, A.-M. Khatib, G. Guichard & M. Pasco

Chem. Eur. J., 2025, 31, e02273

https://doi.org/10.1002/chem.202502273